David Siegel, MD, PhD, discute el papel de Zolinza®  (vorinostat) en mieloma múltiple. Vorinostat es el primer medicamento en una nueva clase de agentes anticáncer conocido como inhibidores de la Histona deacetilasa (HDAC). Administrando los inhibidores HDAC, los investigadores están intentando incrementar el nivel de expresión  de los genes supresores de tumor. Vorinostat ha mostrado tener eficacia de agente único significativo en linfoma cutáneo de células T. En mieloma, vorinostat ya se testó en varios estudios clínicos de agente único y como parte de la terapía de combinación.

¿Qué es vorinostat?

La mayoría de los medicamentos de quimioterapia ataca el ADN, causando daños al ADN con la esperanza de que ellos maten las células cancerosas. Algunos de los agentes antimieloma más nuevos atacan vías bioquímicas del metabolismo específicas, tal como,  el metabolismo de las proteínas, por ejemplo, que hacen con que las células de mieloma se mueran. Vorinostat (Zolinza®) es el primer medicamento en una nueva clase de agentes anticáncer llamado inhibidores de la Histona deacetilasa. Esa clase de agentes no ataca el ADN directamente, sino cambia cómo los genes se expresan.

¿Cómo vorinostat funciona?

Histonas son primeramente las proteínas que actúan como un tipo de “andamiaje” para los cromosomas. Los cromosomas (o hilos de DNA) envuelven una superestructura de las proteínas. Hay enzimas que ligan las moléculas a las histonas, y éstas regulan cómo el DNA se despega de las histonas. Regulando las histonas, podemos regular la expresión de ciertos tipos de genes. Vorinostat está de hecho cambiando la expresión de los genes. De alguna manera, eso se puede llamar de terapía de gene. Administrando a los pacientes los inhibidores HDAC, no estamos cambiando los propios genes, pero estamos intentando modular el nivel de expresión de ciertos tipos de genes. Esta  es un área de investigación completamente nueva y diferente, y vorinostat es el primer medicamento que de hecho se encarga del proceso celular. Este es un compuesto muy excitante.

¿Cómo el compuesto se desarrolló?

El compuesto se hizo por químicos en Universidad de Columbia, pero el medicamento se desarrolló en el laboratorio de Dr. Paul Marks, presidente emérito de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Uno de los cientistas que trabajó con este compuesto en el laboratorio de Dr. Marks fue Dr. Joseph Michaeli, quien era mi mentor cuando yo era  un miembro de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y él era el líder del servicio de mieloma en el hospital. Trabajé con él en el laboratorio y en el hospital, y él era la persona quien me hizo interesarme en la área de mieloma. Y ahora muchos años después de la muerte de Dr. Michaeli, el medicamento que resultó de la tecnología que él intentaba desarrollar, en definitiva, se despertó a la vida como un medicamento contra mieloma.

¿Hasta qué punto se ha testado vorinostat como terapía contra el cáncer en general, y para mieloma múltiple en particular?

Vorinostat ha mostrado tener eficacia como agente único significativo en linfoma cutáneo de células T, que es mucho más raro que mieloma múltiple, y lo ha aprobado para tratamiento de esta enfermedad. En mieloma múltiple, vorinostat ya se testó en varios estudios clínicos como agente único, y se concluyó que hay una modesta actividad antimieloma. Los datos preliminares sugirieron que más estudios clínicos se garantizaron.

¿ Se testó vorinostat como parte de una terapía de combinación en mieloma?

Sí, se testó en combinación con otros agentes que tienen actividad en mieloma conocida, incluso lenalidomida (Revlimid®) y bortezomib (Velcade®). Los pacientes que se mostraron refractarios a lenalidomida demostraron sensibilidad a la combinación de lenalidomida y vorinostat. Y los pacientes que se mostraron refractarios a bortezomib demostraron sensibilidad a la combinación de bortezomib y vorinostat. Las dos combinaciones parecen mostrar un grado significativo de sinergía entre vorinostat y estos agentes antimieloma bien establecidos.