ESTUDIO FASE III DE ZOLINZA®/VELCADE

Sundar Jagannath, MD, habla acerca de los grandes estudios clínicos internacionales previstos de Zolinza® (vorinostat) y Velcade® (bortezomib), así como dos estudios más pequeños de mieloma de combinación los cuales ya se concluyeron. En su estudio Fase III, randomizado, Dr. Jagannath está investigando la terapia de combinación de vorinostat y bortezomib en pacientes con mieloma previamente tratados. Se espera que sea probado que es eficaz cuando hace  bortezomib funcionar mejor, así como para pacientes con mieloma refractario tratados con bortezomib.

¿En la actualidad, qué es conocido sobre la actividad de  Zolinza® en combinación con Velcade®  en mieloma?

Dos estudios clínicos de mieloma ya concluidos que exploraron la combinación de Velcade® (bortezomib) y Zolinza® (vorinostat), un inhibidor de la Histona deacetilasa (HDAC) que afecta el crecimiento de células cambiando la  transcripción de proteínas celulares. HDAC puede desenredar el hilo del ADN de modo que algunos de los genes antitumorales se pongan más activos y algunas de las células resistentes al tratamiento de cáncer se vuelvan más    vulnerables a la terapia anticáncer. Vorinostat ya había demostrado actividad antimieloma, solo y en combinación con  bortezomib, en modelos preclínicos.

En el 13º Congreso de La Asociación Europea de Hematología (EHA), la cual sucedió el Junio de 2008, Dr.

Donna Weber et al (MD Anderson Cancer Center) relató los resultados del estudio clínico de fase I a dosis escalonada de vorinostat más bortezomib en mieloma avanzado. Eso era un estudio abierto, por  eso todos los pacientes sabían qué estaban tomando. Todos los pacientes involucrados el estudio presentaron enfermedad refractaria/recidiva y habían recibido bortezomib, aunque no lo hubiesen recibido por lo menos tres meses antes del estudio.

El estudio de 21 pacientes se condució para determinar la dosis máxima tolerada y evaluar la actividad y la seguridad del régimen de combinación. Los investigadores concluyeron que la dosis máxima tolerada era bortezomib en la dosis estándar (1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11) más vorinostat de 400mg una vez al día los días 1–14 de un ciclo de 21 días. Los ciclos se repitieron a lo máximo de 8 veces. Todos los pacientes evaluables lograron una respuesta mensurable o una enfermedad estable (SD), y 4 presentaron una respuesta parcial (PR, definida como ≥50% reducción en proteína monoclonal). La duración de la respuesta puede ser de 99 a 203 días. Los efectos adversos, incluso, trombocitopenia, eran leves a moderados. La combinación de vorinostat y bortezomib parecía ser eficaz y razonablemente bien tolerada en la población de pacientes con mieloma pesadamente tratados.  En La Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en el inicio de 2008, Dr. Ashraf Badros et al (Universidad de Maryland) presentó un estudio fase I de vorinostat más bortezomib en pacientes con mieloma refractario/recidivo. Era también un estudio abierto que determinaba la dosis máxima tolerada de vorinostat más bortezomib en pacientes con mieloma. Era basado en la investigación que demostraba que, in vitro, vorinostat tenía  citotoxicidad sinergística con inhibidores de proteasoma en las células con mieloma. Los 23 participantes con mieloma recibieron entre 3 y 13 regímenes anteriores, incluso transplante autólogo y nuevos agentes. De los pacientes participantes, 4 no habían recibido antes bortezomib y 9 eran refractarios a bortezomib. El estudio determinó la dosis máxima tolerada bortezomib en la estándar dosis (1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11) y vorinostat, que se escalonó 100-400mg los días 4–11 en 5 pacientes de cohortes. De los pacientes refractarios a bortezomib, 3 presentaron  SD – enfermedad estable y 4 presentaron PR- Respuesta Parcial, lo que era impresionante. De los pacientes sencillos a bortezomib, 1 presentó una remisión parcial my buena  (VGPR, o ≥90% reducción en proteína monoclonal), 2 presentaron respuesta parcial y 1 enfermedad estable. De los 10 pacientes restantes, 1 presentó remisión parcial my buena, 2 respuesta parcial, 5 enfermedad estable, 1 presentó enfermedad progresiva, y 1 no era evaluable. El régimen fue bien tolerado y tuvo actividad prometedora en pacientes con mieloma quienes fueron pesadamente expuestos a terapias anteriores.

¿Cuál es el próximo paso para explorar la combinación  vorinostat y bortezomib en mieloma?

Los estudios clínicos que mencioné son muy pequeños. Por eso el próximo paso es explorar la combinación de vorinostat y bortezomib de manera más formal en grandes estudios internacionales. Hay dos estudios multicéntricos que pueden traer respuestas a por lo menos algunas de nuestras preguntas: el estudio fase II b, abierto de Dr. David Siegel de bortezomib más vorinostat en pacientes refractarios a bortezomib, y mi estudio multicéntrico, randomizado, fase III, a doble ciego de vorinostat o placebo en combinación con bortezomib. En mi estudio, los pacientes tendrán por lo menos 1, pero no más de 3 terapias antimieloma. En otras palabras, los participantes habrán experimentado 1, 2, o 3 recidivas. A cerca de 750 pacientes con mieloma se randomizarán. Bortezomib será administrado en la dosis estándar de 1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11.

¿Hay otros inhibidores HDAC  corrientemente en desarrollo para mieloma?

Sí, otros inhibidores HDAC están corrientemente en desarrollo para mieloma, pero la ventaja de vorinostat es que ya fue aprobado por FDA para otro cáncer hematológico. La aprobación del medicamento es un proceso extensor y vorinostat está corrientemente en el mercado, lo que es una grande ventaja para este compuesto. Pacientes que ya se trataron con bortezomibe y lenalidomida (Revlimid®) y se volvieron resistentes a los medicamentos no tienen actualmente otro medicamento antimieloma esperando por ellos. Si vorinostat demuestra mejorar la eficacia de bortezomib y si se prueba eficacia para pacientes con mieloma refractarios a bortezomib, se puede poner disponible a ellos rápidamente. Incluso antes de llegar al extremo de la aprobación para mieloma, vorinostat puede recibir una “indicación” de uso para esta enfermedad. Por eso, tiene mucho sentido investigar este compuesto en grandes estudios clínicos de fase II y III, así llegaremos a una respuesta muy rápida.

¿La combinación de vorinostat y lenalidomida promete lo mismo?

A pesar de la actividad propia de vorinostat, ella es sinergética con bortezomib a causa de la biosíntesis de proteína. Lenalidomida funciona de manera distinta, y no sabemos si ella tendrá sinergía con vorinostat. También,  vorinostat y lenalidomida pueden causar trombocitopenia, de esta manera es improbable que los medicamentos se puedan usar en dosis completas en combinación. En cambio, vorinostat y bortezomib se pueden usar en combinación con dosis completas. Los estudios clínicos van a traer más informaciones.

¿Qué quiere usted que los pacientes sepan con relación a mieloma?

Yo quiero que los pacientes conozcan los nuevos medicamentos, y las combinaciones de nuevos medicamentos se están desarrollando para ayudar en la lucha contra el mieloma. Incluso pacientes que están fallando en el tratamiento entre las opciones corrientemente disponibles, deben tener esperanzas de nuevos abordajes a la enfermedad. Nuestro estudio fase III es solamente una de las investigaciones válidas o corrientemente en curso que se iniciarán en breve. Nuestra adquisición de datos se iniciará el próximo año. La duración anticipada del estudio fase III es de aproximadamente 33 meses, una vez que hay mucho trabajo a ser hecho – necesitamos determinar si la combinación vorinostat y bortezomib resulta en incremento de respuesta, si la respuesta es duradera, y si el tiempo hasta la progresión es mayor. Mientras nuestro estudio esté en curso, si la combinación parece ser prometedora como pensamos nosotros que ella sea, los pacientes tendrán acceso a vorinostat pues ello ya está disponible comercialmente. Debemos nosotros tener paciencia, pero las posibilidades son muy excitantes.

Nota del editor: Dr. Sundar Jagannath es el jefe del servicio de mieloma múltiple en St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center en Nueva York. Además, él es también maestro de medicina en  New York Medical College desde 1999. Dr. Jagannath ha publicado artículos sobre mieloma múltiple y transplante de medula ósea. El es revisor de varios periódicos, incluso American Journal of Hematology, Blood, Bone Marrow Transplantation, y  Journal of Clinical Oncology. Él es un miembro activo de American College of Physicians, American Society of Clinical Oncology, American Society of hematology, y  American Society for Bone and Marrow Transplantation.